Kritische Genregion – DUP15Q Familien Deutschland, Österreich und Schweiz

Kritische Genregion

Gene sind Manager unserer Zellen

Chromosomen tragen Gene, die die körperliche Entwicklung und das Verhalten jedes Einzelnen steuern. Es gibt ungefähr 20.000 verschiedene Gene beim Menschen und diese sind auf den Chromosomen aneinandergereiht, entweder nahe beieinander oder sehr weit voneinander entfernt. Gene sind DNA-Segmente, die Anweisungen enthalten, einer Zelle zu sagen, wie ein bestimmtes Protein hergestellt werden soll.

Da sich die Gene auf den Chromosomen befinden, gibt es auch hier zwei Kopien der meisten Gene – eine auf Mamas Chromosom und eine auf Papas Chromosom. Jede Zelle enthält ein vollständiges Set aller Gene, sie aktiviert jedoch nur die spezifischen Gene, die sie benötigt, um ihre Funktionen in verschiedenen Zellen zu unterschiedlichen Zeiten auszuführen (Genexpression).

Die Region, die am häufigsten dupliziert ist (15q11.2-q13.1), enthält ungefähr 30 Gene und ist ca. 4,5 bis 12 MB (Megabasen) groß. Bisher konnte kein Gen identifiziert werden, das alleine für die Symptome bei Dup15q verantwortlich ist. Zahlreiche Gene werden erforscht: ATP10A, CYFIP1, MAGEL2, NECDIN, SNRPN, UBE3A, snoRNAs und ein Cluster von Genen, die für Untereinheiten des GABA-A-Rezeptors kodieren.

Normalerweise sind beide Genkopien (d.h. die von Mama und die von Papa) gleichzeitig entweder an- oder ausgeschaltet, dies nennt man Genexpression. In diesen spezifischen Genregionen werden manche Gene jedoch nur maternal (also nur Mamas Kopie) oder nur paternal (nur Papas Kopie) exprimiert (angeschaltet). Dies passiert vor allem in den Nervenzellen im Gehirn, den Neuronen.

Bei Dup15q liegen zusätzliche Kopien von Mamas Genmaterial vor und diese mütterlichen Kopien werden häufig in Zusammenhang mit Entwicklungsproblemen wie Autismus, kognitiven Beeinträchtigungen und Anfällen gesetzt. Deshalb besteht ein großes wissenschaftliches Interesse an den beiden bekannten Genen mit maternaler Genexpression: UBE3A und ATP10A (auch bekannt als ATP10C).

UBE3A

Das UBE3A-Gen enthält Anweisungen zur Herstellung eines Enzyms namens Ubiquitin-Protein-Ligase E3A. Dieses Enzym sagt anderen Proteinen, dass sie abgebaut werden sollen. Der Proteinabbau ist ein normaler Prozess, der beschädigte oder unnötige Proteine entfernt und zur Aufrechterhaltung der normalen Funktionen von Zellen beiträgt. Beide Kopien des UBE3A-Gens sind in den meisten Geweben des Körpers aktiv. Im Gehirn ist jedoch normalerweise nur die Kopie aktiv, die von der Mama einer Person vererbt wurde.

In der Idic15-Variante liegt das UBE3A-Gen in vier Kopien und bei der interstitiellen Duplikation in drei Kopien vor. Studien haben gezeigt, dass die zusätzlichen mütterlichen Kopien des Gens bei Personen mit Idic15-Chromosomen aktiviert sind. Durch diese Überdosierung von UBE3A entsteht scheinbar ein Ungleichgewicht, das das gesamte Protein-Netzwerk stört, da andere ähnliche Proteine sich nicht an HERC2 binden können.

Erste Ergebnisse von Dr. Ben Philpot (UNC) und seinem Mauslabor geben Hinweise darauf, dass das SUDEP-Risiko mit jeder zusätzlichen Kopie an UBE3A signifikant steigt. Die Idic15-Variante trägt somit ein höheres Risiko als die interstitielle Duplikation, da eine weitere Kopie von UBE3A vorliegt.

ATP10A / ATP10C

Es wird untersucht, ob das ATP10A-Gen (auch als ATP10C bezeichnet) eine Rolle bei der Entwicklung von Autismus-Spektrum-Störungen spielt, die durch Neuanordnungen der mütterlichen Kopie von Chromosom 15 verursacht wurden. Die genaue Funktion dieses Gens ist nicht bekannt. Es scheint ein Protein zu produzieren, das dabei hilft, Moleküle – sogenannte Ionen (wie Kalzium) – zwischen Zellen im Körper zu übertragen. Seine Funktion könnte die Aufrechterhaltung der Zellmembranintegrität beinhalten und daher für die Zellsignalisierung im Zentralnervensystem kritisch sein.

GABA-A-Gen-Cluster

In der duplizierten Region gibt es auch drei Gene, GABRB3, GABRA5 und GABRG3, die Untereinheiten des GABA-A-Rezeptors kodieren. Sie sind also der Bauplan für einzelne Bausteine des GABA-A-Rezeptors.

GABA (g-Aminobuttersäure) ist ein Neurotransmitter. Dies ist ein Botenstoff, der an chemischen Synapsen die Erregung von einer Nervenzelle auf andere Zellen überträgt. GABA wird als hemmender Neurotransmitter angesehen, der die Aktivität von Nervenzellen stabilisiert. Wenn GABA mit Nervenzellen kommuniziert, reagieren diese nicht auf andere stimulierende Signale im Gehirn.

Es wird angenommen, dass eine beeinträchtigte GABA-Funktion, insbesondere die GABA-A-Rezeptorfunktion, für komplexe Gen-Wechselwirkungen verantwortlich ist und eine wichtige Rolle bei Autismus und Anfällen spielt.

Die drei GABA-A-Rezeptorgene enthalten Anweisungen zur Herstellung von Proteinen, die GABA-Rezeptoren bilden. Ein funktioneller GABA-A-Rezeptor besteht aus mehreren Teilen, und es wird angenommen, dass die Expression zusätzlicher Kopien einiger Komponenten zu weniger funktionellen Rezeptoren führt.