DeDup15q Projekt

(Deciphering Dup15q syndrome = Entschlüsselung des Dup15q-Syndroms)

Das diesjährige Familientreffen markierte den Startschuss für unser erstes Projekt im Bereich der Grundlagenforschung zu Dup15q im deutschsprachigen Raum. Wir wollen also zunächst lernen, die genetische Veränderung des Dup15q-Syndroms und die sehr unterschiedliche Ausprägung der klinischen Symptome besser zu verstehen.

Ziel des Projektes ist es, die Struktur des überzähligen isodizentrischen Markerchromosoms (Idic(15q)) und dessen Auswirkung auf die Gen-Methylierung und damit die Gen-Funktion bei Patienten mit Dup15q-Syndrom zu entschlüsseln.

Das heißt, unsere Heidelberger Forscher wollen sich die Struktur, Größe, Asymmetrie und eventuelle Mosaik-Varianten näher anschauen. Die individuellen Unterschiede sollen dann mit der unterschiedlichen Ausprägung der Symptome, also bspw. muskuläre Hypotonie, globale Entwicklungsstörung, Verhaltensstörung, Epilepsie verglichen werden.

Wie wir in unserer Dup15q-Familie öfter feststellen, gibt es eine große Spannbreite, wie sich Dup15q auswirkt. Auch die ersten Erfahrungen von über 20 Familien aus der Dup15q-Spezialsprechstunde zeigen, dass sich die klinischen Symptome zwar ähneln, deren Ausprägungen aber sehr unterschiedlich sind. Das bedeutet, dass auch bei Personen mit dem gleichen genetischen Befund (also gleicher Variante inkl. Untervariante) die Ausprägungen sehr variabel sind. Somit können die verschiedenen, bisher bekannten strukturellen Veränderungen allein dieses Phänomen nicht ausreichend erklären. Dies ist insbesondere bei Idic(15q) der Fall.

Ausprägung klinischer Symptome

Aktuell werden für die genetischen Analysen im Rahmen der Diagnostik standardgemäß zwei Charakterisierungsmethoden eingesetzt: 1. Die Chromosomenanalyse, welche die Struktur mit sehr grober Auflösung abbildet und 2. die Array-Diagnostik, welche Aufschluss über die Menge an Genmaterial gibt.

Die betroffene Genregion 15q11q13 ist im menschlichen Genom nahezu einzigartig und komplex. Sie umfasst mehrere repetitive Sequenzen und enthält zahlreiche unterschiedlich exprimierte Gene. Ein tiefer Einblick in die chromosomale Struktur von Dup15q-Anomalien könnte es ermöglichen, molekulare Pathomechanismen aufzudecken, eine aussagekräftige Genotyp-Phänotyp-Korrelation herzustellen und mutmaßliche therapeutische Ziele für das Dup15q-Syndrom zu entdecken. Mithilfe unseres Projektes soll nun also eine hochauflösende Analyse zur besseren Charakterisierung der Dup15q herangezogen werden, um das klinische Spektrum besser zu verstehen. Dies könnte Aufschluss über den Ursprung und die exprimierten Gene des Idic(15q) geben.

Projektablauf

Nachdem der Ethikantrag am Universitätsklinikum Heidelberg bewilligt wurde, konnten bereits sowohl in der Spezialsprechstunde als auch auf dem diesjährigen Familientreffen Teilnehmer für die Studie rekrutiert werden. Prof. Dr. Maja Hempel und ihr Team haben die Patienten bzw. in erster Linie die Eltern in persönlichen Gesprächen und diversen Präsentationen im Rahmen des Treffens über das Ziel und den Untersuchungsumfang informiert. Nach Zustimmung wurden Blutproben (5-10 ml EDTA-Blut von Kind und beiden Eltern) entnommen. Die Proben wurden daraufhin am gleichen Tag zunächst im Labor eingefroren. Von drei Proben wird in Kürze das genetische Material am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) extrahiert, welches anschließend mittels Long Read Sequen-zierung am European Molecular Biology Laboratory Heidel-berg (EMBL) analysiert wird. Im Spätsommer 2024 sollen dann die genetischen Daten ausgewertet und -in Abhängigkeit vom Erfolg der Sequenzierung- das weitere Vorgehen entschieden werden. Entweder werden die weiteren Proben mittels der gleichen Methode am EMBL sequenziert oder aber die Dup15q-Proben werden als ‚Masterproben‘ mit einer sogenannten Ultra-Long Read Sequenzierung am EMBL sequenziert. Klinische Daten werden gesammelt und zukünftig an das Dup15q-Patientenregister übermittelt, das vom Institut für Humangenetik des Universitätsklinikums Heidelberg in Kürze fertiggestellt wird.

Für alle Familien, die nicht auf dem Familientreffen oder vorab in der Spezialsprechstunde waren, gilt: auch ihr seid ausdrücklich eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Im Idealfall möchten wir alle Patienten mit Idic(15q) sequenzieren, denn je mehr Daten wir haben, desto eher können wir auch aussagekräftige Ergebnisse erzielen. Die Proben würden dann in einer Art Biobank eingefroren und sobald weitere Gelder zur Verfügung stehen, können diese analysiert werden. Wenn ihr also einen Termin in der Spezialsprechstunde habt, könnt ihr diese Gelegenheit gerne ausdrücklich dazu nutzen, Euch an der Forschung zu beteiligen. Jeder leistet damit einen sehr wertvollen Beitrag für die gesamte Dup15q-Familie. Da wir aktuell eine sehr hohe Qualitätsanforderung an die Proben stellen (sofortige Kühlung/Einfrieren), ist es deshalb zum heutigen Zeitpunkt nicht möglich, Blutproben beim Haus- oder Kinderarzt abzunehmen und nach Heidelberg zu schicken.

Ein Teil der Projekt-Finanzierung wurde vom Verein übernommen (30.000€), der andere Teil konnte durch die Bewilligung unseres Förderantrages bei der Eva Mayr-Stihl Stiftung gestemmt werden (30.400€). Durch diese zusätzliche Summe konnten wir der Uniklinik einen Betrag von insgesamt 60.400€ für das Forschungsprojekt zur Verfügung stellen. Somit können zunächst 14 Patienten mit der Idic15-Variante und ihre Eltern sequenziert werden.

Durch die erste Startfinanzierung des Dup15q e.V. und der Eva Mayr-Stihl Stiftung erhoffen wir uns, zukünftig auch auf bundesweite oder europäische Forschungsgelder zurückgreifen zu können, um das komplexe Krankheitsbild besser zu verstehen und zu behandeln. Die Ergebnisse des Forschungsprojektes sollen in einem medizinischen Journal publiziert werden und anhand von Vorträgen auf Kongressen, unseren Familientreffen und auf der Webseite des Dup15q e.V. sowie ggf. in der Presse präsentiert werden. Basierend auf den Ergebnissen dieses Pilotprojektes werden weitere Förderanträge gestellt.

Kontakt für alle Studien:

Prof. Dr. med. Maja Hempel

Institut für Humangenetik, Genetische Poliklinik

Email:

www.med.uni-heidelberg.de/humangenetik