Was ist ein Gen?

Gene sind DNA-Segmente, die Anweisungen enthalten einer Zelle zu sagen, wie ein bestimmtes Protein hergestellt werden soll. Es gibt ungefähr 25.000 verschiedene Gene beim Menschen und diese sind auf den Chromosomen aneinandergereiht, manchmal nahe beieinander und manchmal sehr weit voneinander entfernt. Es gibt zwei Kopien der meisten Gene – eine auf dem paternalen Chromosom und eine auf dem maternalen Chromosom. Jede Zelle enthält ein vollständiges Komplement aller Gene, sie aktiviert jedoch nur die spezifischen Gene, die sie benötigt, um ihre Funktionen in verschiedenen Zellen zu unterschiedlichen Zeiten auszuführen.

Gene von Interesse für das Dup15q Syndrom

Chromosomen tragen Gene, die die körperliche Entwicklung und das Verhalten jedes Einzelnen steuern. Um die Entwicklungsprobleme zu verstehen, die durch das Dup15q Syndrom verursacht werden, ist es hilfreich, einige der Gene zu kennen, die für dieses Chromosom von Interesse sind.

Die Region, die am häufigsten dupliziert ist (15q11.2-q13.1), enthält ungefähr 30 Gene und ist ca. 4,5 bis 12 MB (Megabasen) groß. Bisher konnte kein Gen identifiziert werden, das alleine für die Symptome bei Dup15q verantwortlich ist. Zahlreiche Gene werden erforscht (z. B. ATP10A, CYFIP1, MAGEL2, NECDIN, SNRPN, UBE3A, snoRNAs und ein Cluster von Genen, die für GABAA-Rezeptoruntereinheiten kodieren).

Normalerweise sind beide Gen-Kopien (d.h. die Kopie von Mama und die von Papa) gleichzeitig entweder an oder ausgeschaltet, dies nennt man Genexpression. In dieser spezifischen Gen-Region sind manche Gene jedoch nur maternal oder nur paternal exprimiert (also nur Mamas Kopie oder nur Papas Kopie ist angeschaltet), vor allem in den Nervenzellen im Gehirn, den Neuronen.

Da maternale 15q-Duplikationen am häufigsten mit Entwicklungsproblemen wie Autismus, kognitiven Beeinträchtigungen und Anfällen verbunden sind, besteht ein großes wissenschaftliches Interesse an den beiden bekannten Genen mit maternaler Genexpression: UBE3A und ATP10A (auch bekannt als ATP10C).

UBE3A

Beide Kopien des UBE3A-Gens sind in den meisten Geweben des Körpers aktiv. Im Gehirn ist jedoch normalerweise nur die Kopie aktiv, die von der Mutter einer Person vererbt wurde und spielt in jedem einzelnen Neuron im Gehirn eine wichtige Rolle. Das UBE3A-Gen ist bei den meisten Personen mit Idic 15 in 4 Kopien und bei den meisten Personen mit Int Dup 15 in 3 Kopien vorhanden. Studien haben gezeigt, dass die zusätzlichen Kopien des Gens bei Personen mit Idic 15 Chromosomen aktiviert sind. Aber wofür ist das Gen zuständig? Das UBE3A-Gen enthält Anweisungen zur Herstellung eines Enzyms namens Ubiquitin-Protein-Ligase E3A. Dieses Enzym zielt auf andere Proteine ​​ab, die in Zellen abgebaut werden sollen. Einfach ausgedrückt, es sagt anderen Proteinen, dass sie in den Mülleimer sollen. Der Proteinabbau ist ein normaler Prozess, der beschädigte oder unnötige Proteine ​​entfernt und zur Aufrechterhaltung der normalen Funktionen von Zellen beiträgt.
Erste Ergebnisse von Dr. Ben Philpot (UNC) und seinem Mauslabor geben Hinweise darauf, dass das SUDEP-Risiko signifikant mit jeder zusätzlichen Kopie an UBE3A steigt. Die Idic 15-Variante trägt somit ein höheres Risiko, da eine weitere Kopie von UBE3A vorliegt im Vergleich zu Int Dup 15.
Ebenfalls scheint das gesamte Protein-Netzwerk gestört zu sein, wenn UBE3A über- oder unterdosiert ist, da andere ähnliche Proteine sich nicht an HERC2 binden können und somit ein Ungleichgewicht entsteht.

ATP10A / ATP10C

Das ATP10A-Gen (auch als ATP10C bezeichnet) wird derzeit untersucht, um festzustellen, ob es eine Rolle bei der Entwicklung von Autismus-Spektrum-Störungen spielt, die mit Umlagerungen der maternalen Kopie von Chromosom 15 verbunden sind. Die genaue Funktion dieses Gens ist nicht bekannt. Es wird angenommen, dass es ein Protein produziert, das dabei hilft, Moleküle, sogenannte Ionen (wie Kalzium), zwischen Zellen im Körper zu übertragen. Zusätzlich zu seiner Position auf Chromosom 15 und seiner genomischen Prägung würde seine angenommene Funktion die Aufrechterhaltung der Zellmembranintegrität beinhalten und könnte daher für die Zellsignalisierung im Zentralnervensystem kritisch sein.

GABAA

Es gibt auch 3 GABAA-Rezeptoren-Gene in der Region, die üblicherweise dupliziert werden. Diese drei Gene der GABA-Rezeptoruntereinheit heißen GABRB3, GABRA5 und GABRG3. GABA (g-Aminobuttersäure) ist ein Neurotransmitter (eine Chemikalie, die Botschaften zwischen Nervenzellen transportiert). Wenn GABA mit Nervenzellen kommuniziert, reagieren diese nicht auf andere stimulierende Signale im Gehirn. Daher wird GABA weitgehend als hemmender Neurotransmitter angesehen, obwohl sich seine Aktivität tatsächlich mit dem Alter entwickelt. Nach dem Säuglingsalter besteht die Gesamtwirkung von GABA und GABAA-Rezeptoren darin, die Aktivität von Nervenzellen zu stabilisieren.

Es wurde vorgeschlagen, dass eine beeinträchtigte GABA-Funktion, insbesondere die GABAA-Rezeptorfunktion, eine wichtige Rolle bei Autismus und Angelman Syndrom spielen kann. Es wird angenommen, dass die Rolle der Gene der GABA-Rezeptoruntereinheit bei Autismus höchstwahrscheinlich über komplexe Gen-Gen-Wechselwirkungen kommt. GABA spielt auch eine wichtige Rolle bei Anfällen. Da GABA das Feuern von Neuronen hemmt und Anfälle durch unangemessenes oder unreguliertes Feuern von Nervenzellen verursacht werden, kann eine Erhöhung der GABA-Aktivität durch seine Rezeptoren dazu führen, dass sich das System stabilisiert und Anfälle verringert.

Die 3 GABAA-Rezeptorgene enthalten Anweisungen zur Herstellung von Proteinen, die GABA-Rezeptoren bilden. Ein funktioneller GABA-Rezeptor besteht aus mehreren Teilen, und es wird angenommen, dass die Expression zusätzlicher Kopien einiger Komponenten tatsächlich zu weniger funktionellen Rezeptoren führt.